Amina CHENTOUF

De nombreuses études ont affirmé l’existence d’une composante génétique dans le déterminisme de la dépression et estimé cette héritabilité à environ 40%. Les nouvelles stratégies de recherche en génétique clinique, employant des techniques récentes de biologie moléculaires et des analyses à l’échelle du génome, ont permis d’identifier un certain nombre de variants dans des gènes candidats pour la dépression. A ce jour, prés de 2000 études d’association génétique ont été réalisées dans la dépression afin d’identifier des gènes de vulnérabilité. Ces gènes candidats affectent plusieurs axes biologiques de la dépression, notamment la voie des neurotransmetteurs et les monoamines, les facteurs neurotrophiques et neuroprotecteurs et l’axe du stress hypothalamo-hypophyso-surrénalien. 

Cependant, malgré les nombreux résultats publiés, il apparaît actuellement que la puissance statistique de ces variants génétiques est peu significative et l’architecture génétique exacte de la dépression demeure peu comprise. 

D’autre part, certains gènes candidats sont incriminés dans la réponse au traitement antidépresseur, en codant pour les cibles médicamenteuses. De nombreux travaux de pharmacogénétique ont été réalisés ces dernières années, mais les résultats obtenus ne permettent pas encore leur application en pratique clinique.

La dépression comme les principales affections psychiatriques est considérée comme une maladie multifactorielle et polygénique, dans laquelle de nombreux facteurs génétiques interagissent avec les facteurs environnementaux, favorisant la prédisposition à la maladie.

Parmi ces facteurs environnementaux, les évènements de vie stressants et surtout ceux intervenant précocement dans la vie, durant l’enfance, joueraient un rôle crucial dans l’augmentation du risque de la maladie à l’âge adulte. En effet, de nombreux travaux d’interaction gène-environnement et d’épigénétique, réalisés ces dernières années d’abord chez l’homme et chez l’animal ont montré que l’exposition à certains facteurs de stress comme la maltraitance pendant l’enfance influence le développement cérébral en provoquant des anomalies fonctionnelles permanentes, prédisposant les individus à des problèmes de santé mentale à l’âge adulte. Nous discuterons dans ce chapitre uniquement les aspects génétiques de la dépression unipolaire. 

In : La dépression : Un 
problème majeur de santé publique. Sous la coordination de M. Taleb. Mai 2016. 

La comorbidité ou « double diagnostic » est définie par l’OMS en 1995 comme la cooccurrence, chez un même individu, d’un trouble lié à la consommation d’une substance psychoactive (SUD) et d’un autre trouble psychiatrique. Cette association n’implique ni un lien de causalité, ni la présence des deux troubles au même moment. Les troubles co-occurrents ont alors un pronostic et une évolution plus sévères que celui de chacun des troubles pris indépendamment et impliquent des stratégies de dépistage et de prise en charge adaptées. Des études princeps ont souligné que les SUD sont plus fréquents chez les personnes atteintes de troubles mentaux que dans la population générale (7) (9) (10), contribuant ainsi à la forte charge de morbidité dans le monde (8). Le trouble dépressif est parmi les troubles psychiatriques qui co-occurrent le plus avec les troubles liés à l’usage de substances psychoactives (1)(2). La prévalence de cette comorbidité est particulièrement élevée chez les adolescents, elle atteint les 24 à 50% (3) et constitue un véritable problème de santé publique (4). La principale complication de cette association est l’augmentation du risque suicidaire (5). De plus, plusieurs études montrent que les patients au double diagnostic sont cliniquement plus sévères et difficiles à stabiliser, avec un plus grand taux d’incapacité et d’invalidité et une plus grande utilisation des services de soins, que ceux ayant un trouble isolé (6)(7). Plusieurs hypothèses ont été émises pour expliquer les taux élevés de comorbidité. D’abord, un trouble mental peut influer directement sur l'autre, comme l'utilisation excessive d'alcool peut produire une dépression chez les personnes dépendantes. Il a été suggéré également, que les patients dépressifs peuvent abuser de substances psychoactives dans un but d’automédication pour soulager leurs symptômes, notamment l’anxiété. Une troisième possibilité est que la comorbidité peut résulter de causescommunes partagées par prédisposition génétique ou facteurs socio-économiques (2). Cependant, en dépit des taux élevés de cette comorbidité, des nombreux travaux réalisés et des hypothèses explicatives proposées, le problème de la co-occurrence reste mal compris et insuffisamment pris en compte en pratique clinique.

La dépression est le trouble psychiatrique le plus commun des affections neurologiques chroniques telles que l'épilepsie, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques et les accidents vasculaires cérébraux. Elle est associée à une détérioration de la qualité de vie des malades, à une accentuation de leur incapacité fonctionnelle, et à une diminution de leur durée de vie. Le diagnostic de la dépression dans les maladies neurologiques est difficile en raison du chevauchement des symptômes. En effet, les troubles neurologiques s’accompagnent généralement de troubles du sommeil et de l'appétit, de fatigue, d'apathie et de manque de concentration ; symptômes communément retrouvés dans la dépression. Un diagnostic et un traitement précoces améliorent considérablement la qualité de vie de ces patients. 

In : La dépression : Un problème 
majeur de santé publique. Sous la coordination de M. Taleb. Mai 2016.

Abstract

Objectives - This study aims to investigate the surrounding family when several cases of epileptics are found, the goal is to establish inheritance patterns and to identify genetic variants and to document the genotype/phenotype correlation. Materials and methods - Affected members from extended families with familial epilepsy were assessed at the University Hospital of Oran between December 2011 and December 2016. All participants underwent neurological examination, EEG and brain MRI. Epileptic syndromes have been classified according to the International League Against Epilepsy (LICE) criteria, and the modes of inheritance have been established through genealogical analysis. After genomic DNA extraction, genetic variants of susceptibility to epilepsy were investigated by comparative genomic hybridization on DNA microarrays (CGH-array) and next-generation sequencing (NGS). Results - Sixty-five epileptic families participated in this study. The mean age of seizure onset was 9.5 ± 6.1 years with a slight male predominance (sex ratio: 1.35). 50% had generalized seizures and 40% experienced focal seizures. The consanguinity rate among parents of affected was 50% with phenotypic concordance observed in 2/3 of families. According to pedigree analysis, epilepsy was inherited in an AD mode with or without reduced penetrance in 29 families (44.6%) and AR mode in 23 families (35.4%). Genetic analyzes have identified mutations in the EPM1 gene in patients with progressive myoclonic epilepsy, a mutation in the RELN gene in individuals with temporal lobe epilepsy and schizophrenia, and both benign and pathogenic CNVs. In addition, a de novo mutation (p.A39E) in the GAL gene was identified in monozygotic twins with temporal lobe epilepsy. Functional analysis strongly supports GAL as the causal gene for the TLE in this family. Conclusion - This study described the epileptic phenotype and determined the mode of transmission of epilepsy in large multigenerational Algerian families, and identified known genetic variants but also interesting neomutations.

Keywords

Epilepsy, genetics, mutation, CGH array, exome sequencing